Dalla fine dell'XI secolo si susseguirono le dominazioni normanna, sveva, angioina e aragonese. Sotto la dominazione della casa spagnola, Marsala godette di un periodo di sviluppo e benessere, grazie al porto e alla coltivazione del fertile entroterra. La città visse una nuova fase di espansione ma, successivamente, l'interramento del grande porto di Punta d'Alga, disposta nel 1575 dall'imperatore Carlo V per fermare le incursioni saracene, segnò la fine di questa fioritura. Da questo momento bisogna aspettare due secoli per avere un'altra svolta nella storia della città. Alla fine del Settecento l'approdo dell'inglese John Woodhouse (l’ ”inventore” del vino marsala) cambiò le sorti della città. Il Woodhouse, infatti, ritenne di qualità eccellente il vino prodotto dai contadini locali poiché caratterizzato da una naturale alta gradazione alcolica. L’unico svantaggio del vino marsalese era il non essere adatto al trasporto. Per ovviare al problema Woodhouse sperimentò con successo l'aggiunta di alcol di buona gradazione nel vino, garantendone in questo modo la stabilità. Ne avviò, quindi, l'esportazione e così il vino "inventato" da John Woodhouse fu in grado di affrontare vittoriosamente, specialmente nella variante secca, il confronto con altri 2 vini ampiamente popolari a quei tempi, il Madera e il Porto. Grazie a Woodhouse si deve l'esplosione dell'economia marsalese e la messa in opera con propri fondi di numerose opere infrastrutturali, tra cui il nuovo porto di Margitello, l'attuale porto di Marsala. A seguito della nascita del Regno delle due Sicilie nel 1817 re Ferdinando I la inserisce nella provincia di Trapani.
L'11 maggio 1860 avvenne lo sbarco di Giuseppe Garibaldi e i suoi Mille e da qui iniziò l'unificazione d'Italia. A seguito della nuova riorganizzazione in province del regno, verrà reinserita nella nuova provincia di Trapani.
Nella storia di Marsala l’11 maggio è una data che si ripete. Infatti proprio quella giornata è collegata a un triste ricordo. Nel 1943, un bombardamento alleato sul centro abitato causò numerose vittime tra i civili e sfregiò perennemente il centro storico barocco della città. L'edizione del 13 maggio 1943 del New York Times riportò l'avvenimento con il titolo "Marsala Wiped Off the Map" (Marsala cancellata dalle mappe). Proprio per il sacrificio di numerose vite umane a Marsala è valsa la medaglia d'oro al valor civile.
